Unerwartete Wirksamkeit gegen aggressive Krebsarten

Neue Wirkstoffe auch gegen Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs einsetzbar

© Andreas Heddergott / TUM


Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebsarten werden auch als KRAS-Tumore bezeichnet, da sie einen Fehler im Erbgut gemeinsam haben. Diese sogenannte Mutation, führt dazu, dass das KRAS-Protein, das unter anderem für die Zellteilung verantwortlich ist, nicht mehr korrekt funktioniert und dauerhaft aktiv ist. Aus diesem Grund teilt sich die Zelle unkontrolliert und Tumore entstehen. Diese KRAS-Tumore machen etwa ein Drittel aller menschlichen Tumore aus. Das Problem: Das KRAS-Protein ist auch in gesunden Zellen aktiv und so wichtig, dass es sich therapeutisch nicht einfach ausschalten lässt.

Deshalb sind Prof. Hana Algül, Mildred-Scheel-Professor für Tumormetabolismus und Leiter der Gastrointestinalen Onkologie der Medizinischen Klinik II am Klinikum rechts der Isar, und sein Team auf der Suche nach anderen Angriffspunkten. „Man glaubte bisher, dass die KRAS-Mutation so starke Auswirkungen hat, dass Angriffe an anderen Stellen folgenlos bleiben würden.“ erklärt er. Die Forscherinnen und Forscher bewiesen in ihrer neuen Studie aber das Gegenteil. Sie zeigten, dass das regulatorische Protein SHP2, entgegen der bisherigen Annahme in der Fachwelt, auch in KRAS-Tumoren ein geeignetes Ziel für Medikamente ist und die neuen SHP2-Inhibitoren wirken.

Sie arbeiteten unter anderem mit Mäusen, die ein fehlerhaftes KRAS-Protein hatten. Entfernten sie zusätzlich das Protein SHP2 bei den Tieren, bildeten sie keine Tumore mehr. Das Forschungsteam konnte somit beweisen, dass SHP2 für die Tumorbildung essentiell ist und deshalb SHP2 auch in den aggressiven KRAS-Tumoren ein entscheidendes Ziel für Therapien sein könnte. Die Ergebnisse bestätigten sich, als sie die neuen SHP2-Inhibitoren im Mausmodell einsetzten: Bestehende Tumore wuchsen unter Einsatz des SHP2-Hemmstoffs langsamer und konnten besser kontrolliert werden.

Die Ergebnisse könnten auch ein weiteres Problem bei der Therapie von KRAS-Tumoren lösen: Sie werden häufig resistent gegen Medikamente. Das Team testete den neuen Wirkstoff in Kombination mit MEK-Inhibitoren, welche bereits therapeutisch eingesetzt werden. Der neue SHP2-Inhibitor, so zeigte die Studie, machte die resistenten Krebszellen auch wieder zugänglich für die alten MEK-Inhibitoren. Eine Kombination beider Wirkstoffe könnte somit eine neue Therapiemöglichkeit bei resistenten Tumoren sein, meint Hana Algül.

TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN

Ruess, D. A., G. J. Heynen, K. J. Ciecielski, J. Ai, A. Berninger, D. Kabacaoglu, K. Görgülü, Z. Dantes, S. M. Wörmann, K. N. Diakopoulos, A. F. Karpathaki, M. Kowalska, E. Kaya-Aksoy, L. Song, E. A. Zeeuw van der Laan, M. P. López-Alberca, M. Nazaré, M. Reichert, D. Saur, M. Erkan, U. T. Hopt, B. Sainz Jr., W. Birchmeier, R. M. Schmid, M. Lesina and H. Algül: Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase, Nature Medicine, 2018, DOI: 10.1038/s41591-018-0024-8
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0024-8